1820-luvun alkuun mennessä Yhdysvallat oli laajentunut huomattavasti, mutta tämä kasvu toi esiin syviä ristiriitoja. Erityisesti orjuuden salliminen uusissa osavaltioissa aiheutti jatkuvaa poliittista jännitettä. Kun Missouri halusi liittyä unioniin orjuutta sallivana osavaltiona, pelättiin, että se rikkoisi tasapainon kongressissa orjuutta kannattavien ja vastustavien osavaltioiden välillä. Tilanne kärjistyi nopeasti, ja syntyi tarve kompromissille, joka estäisi jakautumisen ja mahdollisen liittovaltion hajoamisen. Vaikka kyse oli yksittäisestä osavaltiosta, taustalla oli paljon suurempia kysymyksiä – miten Yhdysvallat voisi säilyttää yhtenäisyytensä, kun sen osat olivat moraalisesti ja taloudellisesti eri linjoilla? Keskustelu ei ollut vain lainsäädännöllinen, vaan koski koko maan tulevaisuuden suuntaa, jossa vastakkain olivat orjuuden säilyttäminen ja sen poistaminen.
Ratkaisuksi syntyi Missouri-kompromissi, jonka mukaan Missouri hyväksyttiin orjuutta sallivana, mutta samalla Maine erotettiin Massachusettsista ja liitettiin unioniin vapaana osavaltiona. Lisäksi sovittiin, että tulevaisuudessa orjuus olisi kielletty pohjoisemmilla alueilla 36°30′ leveyspiirin pohjoispuolella. Tämä maantieteellinen jako oli ensimmäinen kerta, kun orjuutta säänneltiin selkeästi alueellisesti, ja sen seuraukset näkyivät pitkälle tulevaisuuteen. Kartalle piirrettiin kuvitteellinen raja, joka tuli vaikuttamaan sekä poliittisiin päätöksiin että osavaltioiden hyväksyntään tulevina vuosina. Kompromissin tarkoitus oli ennen kaikkea viilentää kiristynyttä ilmapiiriä, mutta samalla se loi uudenlaisen ennakkotapauksen, jossa liittovaltion laajeneminen vaati tarkkaa tasapainoilua moraalisten arvojen ja poliittisen vallanjaon välillä. Se oli keinotekoinen rauha, joka lepäsi hataralla pohjalla.
Vaikka Missouri-kompromissi onnistui välttämään välittömän kriisin ja säilytti poliittisen tasapainon yli 30 vuoden ajan, sen perusta oli hauras. Se ei ratkaissut orjuuskysymystä, vaan siirsi sen myöhemmäksi. 1850-luvulla kompromissin hauraus paljastui, kun uudet alueet pyrkivät osavaltioiksi, eikä selkeä jako enää toiminut. Lopulta kompromissi mitätöitiin vuoden 1854 Kansas-Nebraska-lain myötä, ja vuoden 1857 Dred Scott -päätös julisti sen perustuslain vastaiseksi. Missouri-kompromissi jäi historiaan symbolina siitä, miten vaikeaa oli säilyttää liittovaltion eheys moraalisen ja taloudellisen jakolinjan yli. Kompromissin purkaminen lisäsi epäluuloa ja loi pohjan aiempaa aggressiivisemmalle politiikalle molemmilla puolilla. Se näytti, ettei yhteisymmärrys ollut enää mahdollista, ja että ajautuminen konfliktiin oli vain ajan kysymys.
Vaikka kompromissi itsessään raukesi, sen vaikutukset näkyivät vielä sisällissodassa. Se osoitti, kuinka ratkaisemattomat kysymykset voivat kyteä pinnan alla vuosikymmeniä ennen kuin purkautuvat väkivaltaisena kriisinä. Se myös osoitti, että yhdellä lailla ei voitu pysyvästi ratkaista koko liittovaltiota jakavaa ristiriitaa. Missouri-kompromissi oli ensimmäinen suurista poliittisista kompromisseista orjuuden suhteen – mutta samalla ensimmäinen merkki siitä, että kompromissin tie oli lopulta kuljettu loppuun. Se toimi varoituksena ja esimerkkinä tuleville poliittisille päätöksille. Lisäksi sen kaatuminen osoitti, kuinka voimakkaasti oikeus orjuuden ylläpitämiseen oli juurtunut osaksi etelävaltioiden itseymmärrystä. Missouri-kompromissin jälkikaiku kaikui vielä vuosia sen mitätöimisen jälkeen – ensin pelkona, sitten sodan äänenä.